Srbija

Pacijenti s hroničnim Hepatitisom B – simptomi, dijagnostika i lečenje

Dr Marta Pobor, infektolog-gastroenterohepatolog, KC Vojvodine

Infekcija virusom hepatitisa B(HBV) najčešća je hronična virusna infekcija u svetu. Uprkos dostupnosti preventivne vakcine, prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), više od 250 miliona ljudi širom sveta je hronično zaraženo HBV-om. Komplikacije hronične HBV infekcije, kao što su ciroza i hepatocelularni karcnom (HCC), izazivaju više od 850.000 smrtnih slučajeva godišnje i predstavljaju jedan od vodećih uzroka transplantacije jetre.

Poslednje tri decenije postignut je znatan napredak u razvoju prevencije, dijagnostike i lečenja hroničnog hepatitisa B.

Infekcija virusom hepatitisa B može dovesti do razvoja akutnog ili hroničnog hepatitisa. Rizik za progresiju u hronični oblik značajno zavisi od uzrasta zaražene osobe. HBV infekcija stečena pri rođenju ili u ranom detinjstvu dovodi do hronične infekcije u > 95% slučajeva, dok će samo kod 5-10% onih koji su inficirani u odraslom dobu bolest napredovati u hroničnu infekciju.

Prirodni tok HBV infekcije je promenljiv proces, odražava interakciju između replikacije hepatitis B virusa i imunskog odgovora domaćina. Za definisanje prirodnog toka bolesti važni su: nivo aminotransferaza (ALT i AST), nivo HBV DNK i prisustvo HBeAg u serumu. Njihovo određivanje je veoma bitno u cilju pravilne primene antivirusne terapije.

Simptomi hronične infekcije su najčešće blagi ili mogu u potpunosti izostati, što može biti razlog za nepravovremeno postavljanje dijagnoze kod obolele osobe. Hronični hepatitis B može dovesti do trajnih i teških posledica po zdravlje obolelog, kao što su ciroza jetre sa svim njenim komplikacijama, i razvoj hepatocelularnog karcinoma(HCC). Bolesnici se ponekad otkriju tek s pojavom simptoma dekompenzacije bolesti jetre, a to su žutica, ascites, krvarenje iz varikoziteta jednjaka ili jetrena encefalopatija. Razvoj HCC-a može dovesti do naglog pogoršanja jetrene funkcije i pogoršanja  bolesti. Iz tog razloga se svim bolesnicima s cirozom jetre preporučuje skrining na HCC ultrazvučnim pregledom svakih šest meseci. 

DIJAGNOZA HRONIČNOG HEPATITISA Pored kliničkog nalaza, za procenu težine jetrene bolesti potrebno je određivanje dopunskih biohemijskih parametara, kao što su alanin-aminotransferaze (ALT),aspartat-aminotransferaze (AST), alkalna fosfataza (ALP), gama-glutamil transferaza (GGT), bilirubin te albumini i protrombinsko vreme kao pokazatelji sintetske funkcije jetre.

Serološki markeri koje je neophodno odrediti su: HBsAg,anti-HBs, HBeAg,anti-Hbe teanti-HBcIgM i IgG i obavezno određivanje nivoa viremije (HBV DNK).

Pozitivan HBsAg u serumu u periodu dužem od šest meseci govori u prilog hronične infekcije.

S obzirom na to da se nakon uspešnog odgovora na antivirusno lečenje serumska DNK smanjuje do nivoa koji se ne može detektovati, a nivo ALT se stabilizuje, čineći ove markere beskorisnim za praćenje HHB, neophodni su novi serumski markeri koji odražavaju intrahepatičnu replikativnu i transkripcionu aktivnost HBV-a u jetri i služiće za precizno praćenje lečenja i predviđanje kliničkog ishoda bolesti. Trenutno  su brojna istraživanja  usmerena ka otkrivanju novih dijagnostičkih markera kao što su qHBsAg, HBcrAg i HBV RNK.

qHBsAg– Označava kvantifikaciju HBsAg. Potvrđena je pozitivna korelacija između qHBsAg u serumu sa koncentracijom cccDNK u jedru hepatocita. Nivo qHBsAg je niži kod HBeAg negativnih nego kod HBeAg pozitivnih pacijenata. Kod HBeAg negativnih pacijenata nivo qHBsAg < 1000 IU/ml i viremija HBV DNK ispod 2.000 IU/ml ukazuju na inaktivnu formu bolesti. Izuzetno je koristan marker u praćenju prirodnog toka hronične HBV infekcije, kao i u proceni efikasnosti terapije pegilovanim interferonom. Može da bude značajan prediktor gubitka HbsAg u toku antivirusne terapije NA, a i pokazatelj mogućeg prekida terapije NA, što predstavlja najveći problem današnjice.

HBcrAg – Hepatitis B (core) povezan antigen je nedavno otkriven kao dodatni marker u dijagnostici hronične HBV infekcije. Dokazana je značajna korelacija sa intrahepatičnom cccDNK, prema tome, može da predstavlja neinvazivni virusni marker za indirektnu transkripcionu aktivnost cccDNK u jetri. Povišen nivo HBcrAg je udružen s povećanim rizikom od razvoja HCC.

Serumska HBV RNK je još jedan od novih markera hronične HBV infekcije i u toku terapije NA pruža informacije o transkripcionoj aktivnosti cccDNK, čak i ako postoji supresija HBV DNK. Nizak nivo HBV RNK predstavlja prediktor trajno niske virusne replikacije. Određjivanje HBV RNK moglo bi doprineti optimizaciji terapijske efikasnosti. U toku antivirusne terapije NA dolazi do supresije HBV DNK, ali NA ne utiču na produkciju HBV RNK; prema tome, može se reći da predstavlja surogat marker za aktivnost cccDNK. Ranije se smatralo da nedetektabilna HBV DNK predstavlja stabilan virusološki odgovor, ali je taj pojam sada redefinisan i potrebno je da budu negativni i HBV DNK i HBV RNK. Nizak nivo qHBsAg, udružen sa nedetektabilnom HBV RNK kod i dalje pozitivnog HbsAg,može da se nazoveparafunkcionalno izlečenje, što je veoma blizu funkcionalnom izlečenju kome težimo.

Osim navedenih seroloških testova, pri početnoj proceni stadijuma jetrene bolesti neophodna je i procena stepena fibroze jetre. U tu  svrhu mogu se koristiti invazivne i neinvazivne metode.

Predstavnik invazivnih metoda je biopsija jetre, koja je godinama smatrana za zlatni standard u proceni fibroze. Zbog mogućih komplikacija, u današnje vreme su sve više u upotrebi neinvazivne metode, koje se mogu podeliti na biološke i fizičke.

Biološke metode temelje se na kvantitativnom određivanju nekih bioloških sastojaka koji cirkulišu u krvi. U upotrebi je više testova, kao što su FibroTest, Fibro Spect, APRI score, Hepascore, FIB -4 score i drugi. Prednosti neinvazivnih testova su jednostavno izvođenje i široka dostupnost, gotovo su bez komplikacija, mogu se odrađivati u ambulantnim uslovima, ne zahtevaju specijalizovanu obuku i mogu se ponavljati u čestim intervalima.

U grupu neinvazivnih metoda koje se zasnivaju na primeni fizičkih principa ubrajaju se ultrazvučna i MR elastografija.Elastografija se zasniva na principu da je brzina širenja mehaničkog ili ultrazvučnog talasa kroz jetru direktno proporcionalna tvrdoći (engl. stifness) tkiva jetre, koje je tvrđe što ima više vezivnog tkiva. Najčesćese primenjuje tranzijentna elastografija pod nazivom Fibroscan,a tvrdoća jetre izražava se u kilopaskalima. Elastografija zasnovana na magnetskoj rezonanci(MRE) ima prednosti u smislu nezavisnosti od konstitucije ispitanika, izostanku subjektivnosti i mogućnosti prikazivanja celog organa. Najveći nedostatak je visoka cena i slaba dostupnost uređaja te se primenjuje samo u ustanovama tercijarne zdravstvene zaštite. Naime, iako su navedene neinvazivne metode relativno pouzdane u isključivanju ili potvrdi ciroze, manje su pouzdane u diferenciranju pojedinih stadijuma fibroze. Takođe, prisutnost određenih stanja, kao što su holestaza, trudnoća, povišena vrednost aminotransferaza, ascites, mogu dovesti do pogrešnog određivanja stadijuma fibroze. Na kraju, biopsiju jetre je potrebno svakako razmotriti kod bolesnika kod kojih se ne može isključiti istovremeno prisutan i drugi uzrok jetrene bolesti.

LEČENJE HRONIČNOG B HEPATITISA Pri odlučivanju o započinjanju terapije kao glavni pokazatelji služe nam nivo HBV DNA, vrednosti ALT te stepen fibroze jetre, pri tome je nivo HBV DNK kao odraz replikacije virusa najsnažniji pokazatelj progresije bolesti.

  • Indikacija za započinjanje lečenja postoji kod svih bolesnika sa razvijenim HbeAg pozitivnim i HbeAg negativnim HH, sa HBV DNK većom od 2.000 IU/mL, vrednostima ALT-a iznad gornje granice normale te sa prisutnim umerenim znacima fibroze jetre.
  • Ranije se smatralo da osobe sa HbeAg pozitivnom hroničnom infekcijom imaju minimalni rizik od progresije bolesti, međutim, postoje istraživanja koja govore u prilog tome da visok nivo HBV DNK povećava rizik od razvoja hepatocelularnog karcinoma nezavisno od vrednosti ALT-a. U skladu s tim, sadašnja preporuka je da su sve osobe sa HBeAg pozitivnom hroničnom infekcijom starije od 30 godina potencijalni kandidati za terapiju.
  • Započinjanje terapije takođe je potrebno razmotriti i kod osoba s porodičnom anamnezom hepatocelularnog karcinoma, nezavisno od vrednosti ALT-a.
  • Kod svih pacijenata s razvijenom cirozom i detektabilnom HBV DNK, nezavisno od visine ALT-a, terapija se započinje bez odlaganja.
  • Pojedinci sa HBV DNK > 2.000 IU/mL, a normalnim vrednostima ALT-a i procenjenim stepenom fibroze preko 9 kPa smatraju se kandidatima za početak terapije.

Donošenje odluke o terapijskim opcijama olakšalo je postojanje preporuka tri internacionalna udruženja za proučavanje bolesti jetre (EASL, AASLD i APASL). Trenutno su dostupne dve različite terapijske opcije: terapija pegilovanim interferonom alfa 2a (PegIFN) te terapija analozima nukleotida/nukleozida (NA). Svaka od njih ima svoje prednosti i nedostatke, koje je potrebno razmotriti te individualno pristupiti svakom bolesniku. Danas u primeni dominiraju analozinukleotida/nukleozida.

Mehanizam dejstva pegilovanog interferona ogleda se u imunomodulatornom efektu, odnosno u stimulaciji ćelijskog odgovora na HBV, čime se indukuje dugotrajna imunološka kontrola. Glavna prednost je u ograničenoj dužini lečenja, mogućnosti gubitka HBsAg kod nemerljive viremije i odsustvo rezistencije. Nedostaci su brojni neželjeni efekti, kao što su sindrom sličan gripu, psihičke smetnje, sklonosti ka bakterijskim infekcijama, hematološki poremećaji, dekompenzacija aktuelne bolesti jetre i dr., te supkutana primena. Primena PegIFNα2a je kontraindikovana kod dekompenzovane ciroze jetre, autoimunih bolesti, psihoza, depresije. Analozinukleotida/nukleozida predstavljaju drugu terapijsku opciju. Svoje delovanje NA ostvaruju inhibicijom aktivnosti DNK polimeraze, enzima neophodnog za replikaciju HBV-a. U upotrebi su: lamivudin, telbivudin, adefovirdipivoksil, entekavir, tenofovirdisoproksilfumarat i tenofoviralafenamid. Entekavir (ETV), tenofovirdisoproksilfumarat (TDF) i tenofoviralafenamidfumarat (TAF) danas su najčešći izbor za lečenje hroničnog hepatitisa B. Glavna prednost ETV-a, TDF-a i TAF-a jeste visoka barijera za rezistenciju koja im omogućava efikasnost i nakon dugogodišnje primene. Kod većine HbeAg pozitivnih, a i negativnih pacijenata, nakon dugotrajne terapije NA postiže se supresija replikacije HBV DNK koja će postati nedetektabilna u serumu. Procenat pacijenata koji postižu HbsAg serokonverziju je jako mali, s obzirom na izostanak delovanja na cccDNA, te je terapija u većini slučajeva doživotna. NA imaju dobru podnošljivost uz minimalnu pojavu neželjenih efekata. Analozinukleotida/nukleozida su takođe terapija izbora kod posebne grupe pacijenata, kao što su bolesnici s kompenzovanom i dekompenzovanom cirozom jetre, teško oštećenom bubrežnom funkcijom, deca, trudnice, starije osobe, bolesnici s pridruženim bolestima, s privremenom ili trajnom imunosupresivnom terapijom. Ove je grupe moguće uspešno i sigurno lečiti pravilnim izborom leka i pažljivim praćenjem tokom terapije. Kombinovana terapija Pošto PegIFNα svojim imunomodulatornim delovanjem dovodi do većeg procenta serokonverzije HBeAg-a i HBsAg-a, a analozinukleotida/nukleozida svojim delovanjem na replikaciju virusa efikasno smanjuju nivo HBV DNA, sve je više govora o upotrebi kombinovane terapije PegIFNα i NA sa svrhom eradikacije virusa. Uprkos brojnim mogućnostima koje donosi ovakav oblik terapije potrebna su detaljnija ispitivanja kako bi se odredila optimalna strategija te je njihova kombinacija zasad u okviru kliničkih ispitivanja.

CILJEVI TERAPIJE

  • Ciljevi savremene antivirusne terapije su potpuna eliminacija virusne replikacije i sprečavanje dalje progresije bolesti.
  • Cilj koji je realniji je suzbijanje virusne replikacije i uspostavljanje stabilne imunološke kontrole. Ovaj cilj se postiže ukoliko se ispune sledeći uslovi: gubitak HBeAg i pojava antiHBe antitela,viremija HBV DNK ispod 2.000 IU/ml i uredna vrednost ALT-a.
  • Idealan cilj je gubitak HBsAg s kompletnim oporavkom, što se dešava izuzetno retko, posebno u grupi pacijenata sa odmaklom bolesti jetre. Spontani gubitak HBsAg ima svega 0,5̶–1,7% pacijenata tokom jednogodišnjeg praćenja, dok serokonverzija HBeAg/antiHBe iznosi 5–10% slučajeva.
  • Trenutni ciljevi postojeće antivirusne terapije su poboljšanje kvaliteta života, sprečavanje progresije bolesti u cirozu jetre, dekompenzacija ciroze, te razvoj hepatocelularnog karcinoma i smrtni ishod.

S obzirom na ograničenu efikasnost savremene antivirusne terapije, u toku su brojna pretklinička i klinička ispitivanja koja se bave razvojem nove terapije čiji je cilj izlečenje od hronične hepatitis B virusne infekcije. Za razumevanje buduće antivirusne terapije neophodno je poznavanje veoma kompleksnog životnog ciklusa HB virusa i imunskog odgovora domaćina. Očekuje se da će kombinacija antivirusnih i imunomodulatornih lekova omogućiti postizanje funkcionalnog izlečenja kod većeg broja bolesnika ili kompletnog izlečenja sa eliminacijom cccDNK iz jetre.

LITERATURA

  1. European Association for theStudyoftheLiver. EASL 2017 clinicalpracticeguidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017;67(2):370-98.

2.The World Health Organization. Hepatitis B [Internet]. 2020 [cited 2020 Aug 23].

  1. EMI. EMI Guidelines - Appendix 21 Hepatitis B virus: epidemiology and transmissionrisks [Internet]. [updated 2016 May; cited 2020 Dec . Availablefrom: https://www.hpsc.ie/a-z/EMIToolkit/appendices/app21-26.pdf.
  2. MacLachlan JH, Cowie BC. Hepatitis B Virus Epidemiology. Cold SpringHarbPerspect Med. 2015 May 1;5(5):a021410. doi: 1101/cshperspect.a021410.
  3. 5. Buti M. Where do westandwiththediagnosisof HBV infectionphase and HBV-inducedliverdamageinHbeAg-positivecarriers? EASL postgraduatecourse. Viral hepatitis: ProceedingsoftheThe International LiverCongress 2018; 2018 Apr 11-15; Paris, France. Str. 21-16.
  4. 6. Wiegand SB, Beggel B, Wranke A, Aliabadi E, Jaroszewicz J, Xu CJ, i sur. Solubleimmunemarkersinthedifferentphasesofchronic hepatitis B virus infection. Sci Rep. 2019 Oct 1;9(1):14118. doi: 10.1038/s41598-019-50729-5.
  5. Song JE, Kim DY. Diagnosis of hepatitis B. AnnTransl Med. 2016;4(18):338.
  6. Milić S, Mikolašević I. Tranzijentna elastografija u bolesnika s kroničnim hepatitisom C. Medix. 2016;123:124-118
  7. 9. Vlachogiannakos J, Papatheodoridis GV. Hepatitis B: Who and when to treat? LiverInt. 2018;38(Suppl 1):78-71. doi: 10.1111/liv.13631.
  8. StenbergRibeiro M, Hagström H, Stal P, Ajne G. Transientliverelastographyinnormalpregnancy - a longitudinalcohortstudy. Scand J Gastroenterol. 2019;54(6):765-761.
  9. Kayaaslan B, Guner R. Adverseeffectsoforalantiviraltherapyinchronic hepatitis B. World J Hepatol. 2017;9(5):241–227.
  10. Lampertico P, Chan HL, Janssen HL, Strasser SI, Schindler R, Berg T. Reviewarticle: long-termsafetyofnucleoside and nucleotideanaloguesin HBV-monoinfectedpatients. AlimentPharmacolTher. 2016;44(1):34-16.
  11. Halegoua-De Marzio D, Hann HW. Then and now: Theprogressin hepatitis B treatmentoverthe past 20 years. World J Gastroenterol. 2014;20(2):401-13. doi: 10.3748/wjg.v20.i2.401.